อาการของโรค Canavan สาเหตุการรักษา

โรค Canavan มันเป็นโรคทางพันธุกรรมที่หายากที่เกิดขึ้นเนื่องจากเซลล์ประสาทในสมองเสียหายและไม่สามารถสื่อสารกันได้.

โรคนี้มีอยู่ในสังคมและกลุ่มชาติพันธุ์ใด ๆ แม้ว่าจะพบได้บ่อยในประชากรชาวยิวอาซเคนาซี (ตั้งรกรากอยู่ทางตะวันออกของยุโรปกลาง) และลูกหลานของพวกเขาซึ่ง 1 ในทุก ๆ 6,400-13.00 คนได้รับผลกระทบ ไม่ทราบความชุกทั่วโลก.

ลักษณะของโรค Canavan

โรคนี้อยู่ในกลุ่มของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว หมวดหมู่นี้รวมถึงความผิดปกติทางพันธุกรรมทั้งหมดที่ปลอกไมอีลินซึ่งล้อมรอบขวานของเซลล์ประสาทได้รับความเสียหายดังนั้นจึงไม่มีการสื่อสารที่ดีระหว่างเซลล์ประสาท.

ที่พบมากที่สุดและในเวลาเดียวกันรูปแบบที่ร้ายแรงที่สุดของโรคนี้คือทารกแรกเกิดหรือเด็กอมมือ โรค Canavan รูปแบบนี้ส่งผลกระทบต่อเด็กแรกเกิดหรือในปีแรกของชีวิต.

เด็กที่ทุกข์ทรมานจากโรคนี้ไม่มีปัญหาใด ๆ ในช่วงเดือนแรกของชีวิต แต่สิ่งเหล่านี้จะเริ่มบานระหว่าง 3 ถึง 5 เดือน.

อาการหลักเกิดจากการขาดดุลในการพัฒนาที่เด็กมีปัญหาเกี่ยวกับเครื่องยนต์ที่ป้องกันไม่ให้พวกเขาหันหัวหันหรือนั่งโดยไม่มีการสนับสนุน.

อาการที่พบบ่อยอื่น ๆ ได้แก่ กล้ามเนื้ออ่อนแรง (hypotonia) การพัฒนาที่ผิดปกติของศีรษะ (macrocephaly) และความหงุดหงิด ในระดับที่น้อยกว่าพวกเขาอาจมีปัญหาในการรับประทานอาหารอาการชักและปัญหาการนอนหลับ.

อีกรูปแบบที่พบได้น้อยคือโรคที่เริ่มมีอาการของ Canavan ในวัยเด็กหรือวัยรุ่น เด็กและวัยรุ่นที่เป็นโรคนี้มีปัญหาเกี่ยวกับการพัฒนาทางภาษาและทักษะการขับรถ แต่ปัญหาเหล่านี้มักจะไม่รุนแรงเท่าที่พวกเขาจะไม่ถูกระบุว่าเป็นอาการของโรค Canavan.

อายุขัยของคนที่เป็นโรค Canavan นั้นแตกต่างกันมากซึ่งแตกต่างกันอย่างมากตามเวลาที่เริ่มมีโรค.

เด็กที่ทุกข์ทรมานจากรูปแบบของทารกแรกเกิดหรือทารกมักจะมีชีวิตอยู่เพียงไม่กี่ปีที่ผ่านมาแม้ว่าบางคนถึงวัยรุ่นและน้อยมากจนถึงวัยผู้ใหญ่ ในขณะที่ผู้ที่ประสบรูปแบบเด็กและเยาวชนมีอายุขัยปกติ.

อาการ

ดังที่ได้กล่าวมาแล้วมีสองรูปแบบที่แตกต่างกันของโรค Canavan: ทารกแรกเกิดหรือวัยเด็กเริ่มมีอาการและการโจมตีในวัยกลางคนหรือวัยรุ่น.

ทารกแรกเกิดหรือทารกเริ่มต้น

อาการของโรค Canavan ของทารกแรกเกิดหรือทารกเริ่มมีอาการรุนแรงมากมักจะสังเกตไม่ได้จนกว่าอายุ 3-50 เดือนและรวมถึง macrocephaly, การสูญเสียการควบคุมมอเตอร์ของศีรษะและการขาดดุลในการพัฒนา การขาดดุลการพัฒนาเห็นได้ชัดมากขึ้นเมื่อเด็กโตขึ้น.

อาการที่รุนแรงที่สุดคือผู้ที่มีปัญหาเกี่ยวกับรถยนต์เนื่องจากเด็กไม่สามารถนั่งหรือลุกขึ้นยืนโดยไม่มีการช่วยเหลือเดินหรือพูด เมื่อพวกเขาได้รับ hypotonia ที่มีอายุมากกว่าสามารถนำไปสู่เกร็ง.

แม้ว่าพวกเขาจะมีปัญหาเกี่ยวกับมอเตอร์เหล่านี้พวกเขาสามารถเรียนรู้ที่จะมีปฏิสัมพันธ์ทางสังคมยิ้มชี้วัตถุ ...

เด็กบางคนยังประสบปัญหาสายตาเสื่อมซึ่งทำให้เกิดปัญหาทางสายตาแม้ว่าพวกเขายังสามารถระบุวัตถุที่มองเห็นได้.

เมื่ออาการเติบโตพวกเขาจะแย่ลงก่อให้เกิดปัญหาในการนอนหลับอาการชักและปัญหาการกินอาหาร เด็กต้องพึ่งพาอาศัยกันโดยสิ้นเชิงต้องการความช่วยเหลือในการทำงานใด ๆ.

อายุขัยของเด็กเหล่านี้ค่อนข้างสั้น แต่ส่วนใหญ่ตายในอีกไม่กี่ปีแม้ว่าบางคนจะมีชีวิตอยู่จนถึงวัยรุ่นหรือผู้ใหญ่.

วัยเด็กหรือวัยรุ่นโดยเฉลี่ย

โรค Canavan ของการโจมตีในวัยกลางหรือวัยรุ่นเป็นรุนแรงกว่าหนึ่งก่อนหน้านี้ อาการรวมถึงปัญหาบางอย่างในการพัฒนาทางวาจาและมอเตอร์.

แม้ว่าพวกเขามักจะไม่รุนแรงจนไม่ระบุว่าเป็นอาการของโรค Canavan แต่โรคนี้มักได้รับการวินิจฉัยหลังจากทำการตรวจปัสสาวะเนื่องจากเครื่องหมายหนึ่งคือความเข้มข้นสูงของกรด aspartic N-acetyl (NAA) สำหรับตัวย่อเป็นภาษาอังกฤษ) ในปัสสาวะ.

สาเหตุ

โรคนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เรียกว่า ASPA ยีนนี้คือการควบคุมของเอนไซม์ aspartoacylase ซึ่งมีหน้าที่ในการย่อยสลายโมเลกุลของ NAA.

การกลายพันธุ์ของยีน ASPA ทำให้ aspartoacylase ลดประสิทธิภาพของมันดังนั้นมันจะไม่ลดระดับโมเลกุล NAA ให้เพียงพอและจะมีความเข้มข้นสูงของสารนี้ ยิ่งการกลายพันธุ์นี้เกิดขึ้นเร็วเพียงใด.

แม้ว่าการทำงานของโมเลกุล NAA นั้นไม่เป็นที่เข้าใจ แต่ดูเหมือนว่าพวกมันมีส่วนเกี่ยวข้องในการขนส่งโมเลกุลของน้ำผ่านเซลล์ประสาทและส่วนเกินของสารนี้ป้องกันการก่อตัวของไมอีลินใหม่และทำลายสิ่งที่มีอยู่เดิม นี่เป็นสาเหตุที่การเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาททำงานไม่ถูกต้องและสมองไม่สามารถพัฒนาได้ตามปกติ.

นอกจากนี้โรคนี้สามารถถ่ายทอดในลักษณะถอยอัตโนมัติ ดังนั้นหากสมาชิกของคู่แต่ละคนเป็นพาหะของตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคของยีน ASPA และพวกเขาตัดสินใจที่จะมีลูกพวกเขามีแนวโน้มที่จะ:

• เด็กนำเสนอโรคใน 25% ของกรณี.
• เด็กเป็นผู้ให้บริการใน 50% ของกรณี แต่ไม่มีปัญหา.
• ลูกชายไม่ได้เป็นพาหะ 25%.

มันเป็นสิ่งสำคัญมากที่บุคคลที่เป็นประชากรที่มีความเสี่ยงในกรณีนี้ลูกหลานของชาวยิวอาซเคนาซีมีการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมเพื่อตรวจสอบว่าพวกเขาเป็นพาหะของยีน ASPA ก่อนมีลูกหรือไม่.

การรักษา

การรักษาขึ้นอยู่กับรูปแบบของโรคและอาการที่แต่ละคนนำเสนอ.

การรักษาโรค Canavan ในทารกแรกเกิดหรือเด็กเล็ก

ปัจจุบันยังไม่มีวิธีการรักษาโรค Canavan ดังนั้นการรักษาจึงมุ่งเน้นไปที่การพัฒนาคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยโดยให้การสนับสนุนบำรุงและให้ความชุ่มชื่นและป้องกันและรักษาโรคติดเชื้อ.

ขอแนะนำให้เด็ก ๆ ได้รับการรักษาทางกายภาพบำบัดเพื่อพัฒนาท่าทางและทักษะการเคลื่อนไหวของพวกเขาเพื่อหลีกเลี่ยงและรักษาอาการหดเกร็งและปัญหาของกล้ามเนื้อเช่นแผล decubitus พวกเขายังสามารถเข้าร่วมในโปรแกรมการรักษาและการศึกษาเพื่อพัฒนาทักษะการสื่อสารของพวกเขา.

การรักษาด้วยยารวมถึงยากันชัก (AEDs) หากเด็กป่วยด้วยอาการชัก, acetazolamide (ชื่อทางการค้า Diamox)^®) เพื่อลดความดันในกะโหลกศีรษะและการฉีดโบทูลินัมพิษ (โบท็อกซ์)^®) เพื่อรักษาอาการเกร็งหากมี.

มีความจำเป็นต้องติดตามทุก 6 เดือนเพื่อตรวจสอบสถานะของเด็กและพัฒนาการของเขาเป็นอย่างไร.

การรักษาโรคในวัยเด็กหรือวัยรุ่นของ Canavan

ผู้ที่ป่วยเป็นโรคนี้จะมีอาการรุนแรงกว่าปกติดังนั้นพวกเขาจึงต้องการเพียงการบำบัดเพื่อพัฒนาภาษาหรือโปรแกรมการศึกษาพิเศษ พวกเขาไม่ต้องการยาใด ๆ.

ขอแนะนำให้ตรวจสอบสภาพของเด็กเป็นประจำทุกปี.

การบำบัดรักษาแบบใหม่

ประสิทธิภาพของการรักษาอื่น ๆ ทั้งในมนุษย์และสัตว์ทดลองกำลังศึกษาอยู่.

ศึกษากับมนุษย์

- เวกเตอร์ที่ไม่ใช่ไวรัส

ประสิทธิผลของการปลูกถ่ายยีนกำลังถูกตรวจสอบในสมองของเด็กที่เป็นโรค Canavan โดยใช้เวกเตอร์ที่ไม่ใช่ไวรัส.

ผลแรกแสดงให้เห็นว่าการปลูกถ่ายแบบนี้ได้รับการยอมรับอย่างดีจากเด็กและทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีการแผ่รังสีและการเผาผลาญ แต่ก็ไม่ได้มีประโยชน์ในการรักษาโรคดังนั้นการทดสอบยังคงดำเนินอยู่ (Leone et al 2000, Janson et al. ถึง 2002).

- เวกเตอร์ VAAV2

McPhee และคณะ (2006) กำลังทำการศึกษาที่ยีน ASPA ที่มีสุขภาพดีถูกปลูกถ่ายในหลาย ๆ ที่ของร่างกายเด็กโดยใช้ AAV2 เป็นเวกเตอร์ หนึ่งในการทดสอบที่เด็กอาสาสมัคร 10 คนเข้าร่วม ใน 3 ของพวกเขาการปลูกถ่ายอวัยวะทำงานและต่อต้านแอนติบอดี้ของมัน แต่ไม่มีเด็กดีขึ้น.

- ลิเทียมซิเตรต

ลิเทียมซิเตรตสามารถลดระดับความเข้มข้นของ NAA ในสมองดังนั้น Assadi และคณะ (2010) ตัดสินใจทำการทดลองโดยใช้ลิเทียมซิเตรตให้กับ 6 คนที่เป็นโรคของ Canavan เป็นเวลา 60 วัน.

พบว่าระดับความเข้มข้นของ NAA ในฐานปมประสาทและในสสารสีขาวของกลีบหน้าผากแม้ว่าจะไม่พบการปรับปรุงทางคลินิก.

- กลีเซอรอล triacetate

การขาดเอนไซม์ aspartoacylase ทำให้ระดับอะซิเตตในสมองอยู่ในระดับต่ำดังนั้น Mahavarao และทีมของเขา (2009) จึงตัดสินใจใช้กลีเซอรอล triacetate กับผู้ป่วย 2 รายที่เป็นโรค Canaval เพื่อเพิ่มระดับอะซิเตทและดูว่าเพิ่มขึ้นหรือไม่ ระดับของ aspartoacylase.

สารประกอบได้รับการยอมรับอย่างดีจากผู้ป่วยแม้ว่าจะไม่พบการปรับปรุงทางคลินิก พวกเขากำลังทำการทดสอบโดยการจัดการ glycerol triacetate ในปริมาณที่มากกว่า.

ศึกษากับสัตว์

อีกวิธีหนึ่งในการสร้างแบบจำลองสัตว์ที่เป็นตัวแทนของโรคคือการสร้างสัตว์ การทำให้ล้มลง. สัตว์เหล่านี้มักจะถูกดัดแปลงทางพันธุกรรมเพื่อกำจัดหรือเปลี่ยนแปลงยีนที่เปลี่ยนแปลงในโรค ในกรณีนี้ยีนที่ได้รับการดัดแปลงคือยีน ASPA.

แบบจำลองของสัตว์จะช่วยให้เข้าใจโรคได้ดีขึ้นศึกษาความสัมพันธ์ทางชีวภาพและตรวจสอบประสิทธิภาพของการรักษาใหม่.

Matalon และคณะ (2003) เมาส์ที่ใช้ การทำให้ล้มลง เพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพของยีนบำบัดด้วย AAV2 เป็นเวกเตอร์ พวกเขาพบว่ามีการปรับปรุงในปลอกไมอีลิน แต่มีเพียงบางส่วนเท่านั้นที่ไม่ได้อยู่ในสมองทั้งหมด.

ทีม Surendran ร่วมมือกับ Genzyme Corporation (2004) ทดสอบการรักษาด้วยการปลูกถ่ายสเต็มเซลล์ พวกเขาพบว่า oligodendrocytes ใหม่ถูกสร้างขึ้นมา แต่ไม่เพียงพอที่จะฟื้นฟูเยื่อไมอีลินทั้งหมด.

อีกทีมหนึ่งได้ทดลองใช้การบำบัดที่ประกอบด้วยการแทนที่เอ็นไซม์ aspartoaciclasa ซึ่งไม่สามารถทำงานได้ดีกับเอ็นไซม์ใหม่ที่ฉีดเข้าไปในเยื่อบุช่องท้องของหนู การทำให้ล้มลง.

ผลระยะสั้นแสดงให้เห็นว่าเอนไซม์สามารถผ่านอุปสรรคเลือดสมอง (ถึงเป้าหมาย) และสามารถลดระดับของ NAA ในสมองได้อย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าผลลัพธ์เหล่านี้จะมีแนวโน้ม แต่ก็จำเป็นต้องทำการศึกษาระยะยาวเพื่อตรวจสอบผลกระทบระยะยาว (Zano et al., 2011).

การวินิจฉัยโรค

สัญญาณแรกที่เตือนแพทย์ว่ามีบางสิ่งที่ไม่ถูกต้องคือนักฟิสิกส์โดยเฉพาะอย่างยิ่ง hypotonia และ macrocephaly.

โดยปกติหากสังเกตอาการเหล่านี้การศึกษา neuroimaging มักทำกับเด็กเพื่อตรวจสอบว่าเขาแสดงอาการ leukodystrophy เช่นความหนาแน่นของสสารสีขาวที่ลดลงหรือไม่ เป็นที่น่าสังเกตว่าการทดสอบนี้มีประสิทธิภาพน้อยกว่าในเด็กที่เป็นโรค Canavan ที่เริ่มมีอาการตั้งแต่วัยเด็กหรือวัยรุ่น.

เมื่อได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเด็กเป็นโรค leukodystrophy การทดสอบที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้นจะทำเพื่อแยกแยะโรคอื่น ๆ เหล่านี้รวมถึง:

• ตรวจสอบระดับ NAA ด้วย:
  • การวิเคราะห์ปัสสาวะ.
  • วิเคราะห์น้ำคร่ำ (ถ้าเด็กยังไม่เกิด).
• ตรวจสอบกิจกรรมของเอนไซม์ aspartoaciclasse ผ่าน:
  • วัฒนธรรมของเซลล์ผิวเพื่อตรวจสอบระดับไฟโบรบลาสต์ (แม้ว่าการทดสอบนี้จะไม่น่าเชื่อถือ).
  • ระดับของเอนไซม์นี้ในเซลล์เม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือด.
  • Amniocytes (เซลล์ของทารกในครรภ์) ถ้าเด็กยังไม่เกิด.

ขั้นตอนสุดท้ายในการยืนยันโรคนี้คือการศึกษาทางพันธุกรรมด้วยวิธีต่อไปนี้:

1. มีการตรวจสอบว่ามีสายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคบางอย่างของยีน ASPA อยู่หรือไม่ (รู้จักกันดีที่สุดคือ p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter และ p.Ala305Glu).
2. หากมีหนึ่งในสายพันธุ์เหล่านี้เท่านั้นที่มีอยู่หรือไม่มีอยู่การวิเคราะห์ตามลำดับจะถูกดำเนินการ.
3. หากพบเพียงหนึ่งตัวแปรหรือไม่มีในการวิเคราะห์ลำดับการวิเคราะห์การทำซ้ำและการลบจะถูกดำเนินการ.

การอ้างอิง

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium citrate ลดส่วนเกินระหว่าง N-acetyl ในสมองของโรค Canavan Eur J Paediatr Neurol 2553; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, วัง DJ, Shera D, Hurh P, Ruph J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, ค่าย A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. ราลีโอน, P. , Janson, C. , Bilaniuk, L. , Wang, Z. , Sorgi, F. , Huang, L. , ... McPhee SW, M.E. (2000) การถ่ายโอนยีน Aspartoacylase ไปยังระบบประสาทส่วนกลางของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีผลต่อการรักษาโรค Canavan. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri Glyceryl triacetate สำหรับโรค Canavan: การทดลองขนาดต่ำในทารกและการประเมินปริมาณที่สูงขึ้นสำหรับความเป็นพิษในแบบจำลองหนูตัวสั่น J รับสืบทอด Metab Dis 2552; 32: 640-50.
5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ การถ่ายโอนยีน aspartoacylase ที่เกี่ยวข้องกับไวรัส Adeno ไปยังสมองของหนูที่น่าพิศวงสำหรับโรค Canavan Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R. , & Michals-Matalon, K. (2011) โรค Canavan ใน R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (หน้าอินเทอร์เน็ต) ซีแอตเทิล: มหาวิทยาลัยวอชิงตัน.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, ค่าย AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. การตอบสนองของ AAV ต่อภูมิคุ้มกันในระยะที่ฉันศึกษาโรค Canavan J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
8. สถาบันสุขภาพแห่งชาติ NIH (21 มิถุนายน 2016). โรค Canavan. ดึงมาจากการอ้างอิงหน้าแรกของพันธุศาสตร์.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. Mouse เซลล์ต้นกำเนิดจากประสาทของหนูแยกความแตกต่างใน oligodendrocytes ในสมองของรูปแบบหนูที่น่าพิศวงของโรค Canavan . Dev Res Brain Res Brain Brain 2004; 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE การดัดแปลง aspartoacylase สำหรับใช้ในการบำบัดด้วยเอนไซม์เพื่อทดแทนโรค Canavan Mol Genet Metab 2554; 102: 176-80.