กลไก Quinolones ของการกระทำและการจำแนกประเภท

 quinolones เป็นกลุ่มของตัวแทนเภสัชวิทยาสังเคราะห์ที่มีการกระทำ bacteriostatic และฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาของการติดเชื้อทั้งในมนุษย์และยารักษาสัตว์ มันเป็นยาที่สังเคราะห์อย่างสมบูรณ์ในห้องปฏิบัติการ.

สิ่งนี้แตกต่างจากยาปฏิชีวนะคลาสสิคเช่นเพนิซิลลินซึ่งโมเลกุลทั้งหมด (เพนิซิลลิน) หรือส่วนที่ดีของมัน (เพนิซิลินกึ่งสังเคราะห์) ผลิตโดยสิ่งมีชีวิต (ในกรณีของเพนิซิลลินเชื้อรา) Quinolones มีการใช้งานมาตั้งแต่ 60s ของศตวรรษที่ 20 และมีการพัฒนามานานหลายทศวรรษ.

ภายในกรอบของวิวัฒนาการนี้การเปลี่ยนแปลงได้ถูกนำเสนอในโครงสร้างโมเลกุลเพิ่มประสิทธิภาพเพิ่มพลังและขยายสเปกตรัมของการกระทำ.

quinolone ได้ถูกแบ่งออกเป็น "รุ่น" หลาย ๆ รุ่นแต่ละอันแตกต่างจากรุ่นก่อนโดยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเล็กน้อย แต่มีผลกระทบอย่างมากต่อการใช้งานทางคลินิก.

ดัชนี

• 1 กลไกการออกฤทธิ์ 
  • 1.1 การยับยั้งของ topoisomerase II 
  • 1.2 การยับยั้ง topoisomerase IV 
• 2 การจำแนก quinolones
  • 2.1 quinolones รุ่นแรก
  • 2.2 quinolones รุ่นที่สอง 
  • 2.3 quinolones รุ่นที่สาม 
  • 2.4 quinolones รุ่นที่สี่ 
• 3 อ้างอิง

กลไกการออกฤทธิ์

quinolones ออกแรงกระทำการฆ่าเชื้อแบคทีเรียของพวกเขาโดยรบกวนการทำสำเนาดีเอ็นเอในเซลล์แบคทีเรีย.

เพื่อให้แบคทีเรียทำงานได้จำเป็นต้องทำซ้ำ DNA อย่างต่อเนื่องเพื่อให้สามารถจำลองแบคทีเรียได้ ในทำนองเดียวกันมันเป็นสิ่งสำคัญที่ดีเอ็นเอของสายจะถูกแยกออกเกือบตลอดเวลาเพื่อให้การถอดรหัสของ RNA และดังนั้นการสังเคราะห์สารประกอบที่แตกต่างกันที่จำเป็นสำหรับชีวิตของแบคทีเรีย.

แตกต่างจากเซลล์ยูคาริโอตของสิ่งมีชีวิตที่สูงกว่าซึ่ง DNA พัฒนาน้อยลงในเซลล์แบคทีเรียมันเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง ดังนั้นโดยการรบกวนกลไกที่ควบคุมกระบวนการมันเป็นไปได้ที่จะกำจัดความมีชีวิตของเซลล์.

เพื่อให้บรรลุสิ่งนี้ quinolones โต้ตอบกับเอนไซม์พื้นฐานสองตัวในการจำลองดีเอ็นเอ: topoisomerase II และ topoisomerase IV.

การยับยั้งของ topoisomerase II 

ในระหว่างกระบวนการจำลองดีเอ็นเอโครงสร้างเกลียวคู่ของมันจะไม่ถูกควบคุมโดยส่วนต่างๆ สิ่งนี้สร้างขึ้นว่านอกเหนือจากพื้นที่ที่โมเลกุลถูกแยกออก "supercoils" จะเกิดขึ้น.

การกระทำปกติของ topoisomerase II คือ "ตัด" ทั้งสองเส้นของ DNA ณ จุดที่เกิด supercoiling เชิงบวกขึ้นมาแนะนำส่วนของ DNA ที่มี supercoiling เชิงลบเพื่อบรรเทาความตึงเครียดในห่วงโซ่โมเลกุลและช่วยรักษาโครงสร้างของมัน ปกติ.

เมื่อถึงจุดที่มีการเปิดเกลียวที่มีการเลี้ยวเชิงลบ ligase จะทำหน้าที่ซึ่งสามารถรวมปลายทั้งสองของโซ่ตัดโดยใช้กลไก ATP ที่ขึ้นกับ ATP.

มันเป็นส่วนที่แม่นยำของกระบวนการนี้ที่ quinolones ใช้กลไกการออกฤทธิ์ quinolone มีการสอดระหว่าง DNA และโดเมน ligase ของ topoisomerase II สร้างพันธะโมเลกุลกับโครงสร้างทั้งสองที่แท้จริง "ล็อค" เอนไซม์ป้องกันไม่ให้เข้าร่วม DNA อีก.

การกระจายตัวของดีเอ็นเอเกลียว

โดยการทำเช่นนี้ DNA strand - ซึ่งจะต้องต่อเนื่องเพื่อให้เซลล์ทำงานได้ - เริ่มที่จะแยกส่วนทำให้การจำลองเซลล์การถอดความ DNA และการสังเคราะห์สารประกอบโดยเซลล์เป็นไปไม่ได้ซึ่งในที่สุด นำไปสู่การสลาย (ทำลาย).

การจับกับ topoisomerase II เป็นกลไกหลักของการกระทำของ quinolones กับแบคทีเรียแกรมลบ.

อย่างไรก็ตามการแนะนำของการปรับเปลี่ยนทางเคมีในรุ่นล่าสุดของยานี้ได้อนุญาตให้การพัฒนาของโมเลกุลกับกิจกรรมต่อต้านแบคทีเรียแกรมบวกแม้ว่าในกรณีเหล่านี้กลไกของการกระทำจะขึ้นอยู่กับการยับยั้งของ topoisomerase IV. 

การยับยั้งของ topoisomerase IV 

เช่นเดียวกับ topoisomerase II, topoisomerase IV สามารถแยกและตัดส่วนที่เป็นเกลียวคู่ของ DNA ได้ แต่ในกรณีนี้จะไม่มีส่วนใดของขดลบ.

Topoisomerase IV มีความสำคัญในแบคทีเรียลบสำหรับการทำสำเนาเซลล์เนื่องจาก DNA ของ "ลูกสาวแบคทีเรีย" ยังคงติดอยู่กับ "แม่แบคทีเรีย" เป็นหน้าที่ของ topoisomerase IV เพื่อแยกทั้งสองเส้นในจุดที่แน่นอนเพื่อให้ เซลล์ทั้งสอง (บรรพบุรุษและลูกสาว) มีสำเนาดีเอ็นเอสองชุดที่เท่ากัน.

ในทางกลับกัน topoisomerase IV ยังช่วยกำจัดซุปเปอร์โรลที่เกิดจากการแยกสายดีเอ็นเอด้วยแม้ว่าจะไม่มีการแนะนำเกลียวด้วยการหมุนเชิงลบ.

ด้วยการรบกวนการทำงานของเอนไซม์นี้ quinolones ไม่เพียง แต่ยับยั้งการทำซ้ำของแบคทีเรีย แต่ยังนำไปสู่การตายของแบคทีเรียที่มีการสะสมของดีเอ็นเอที่ไม่ทำงานเป็นเวลานานทำให้ไม่สามารถปฏิบัติตามกระบวนการที่สำคัญได้.

สิ่งนี้มีประโยชน์อย่างยิ่งต่อแบคทีเรียแกรมบวก ด้วยเหตุนี้จึงมีการทำงานอย่างหนักเพื่อพัฒนาโมเลกุลที่สามารถรบกวนการทำงานของเอนไซม์นี้ซึ่งเป็นสิ่งที่ประสบความสำเร็จใน quinolones รุ่นที่สามและสี่.

การจำแนก quinolones

quinolones แบ่งออกเป็นสองกลุ่มใหญ่: quinolones ที่ไม่ใช่ฟลูออไรด์และฟลูโรควิโนโลน.

กลุ่มแรกยังเป็นที่รู้จักกันในนาม quinolones รุ่นแรกและมีโครงสร้างทางเคมีที่เกี่ยวข้องกับกรด nalidixic ซึ่งเป็นโมเลกุลประเภทของชั้นเรียน ในบรรดา quinolones ทั้งหมดนี้เป็นคลื่นความถี่ที่มีการ จำกัด การกระทำมากที่สุด ปัจจุบันพวกเขาไม่ค่อยได้รับการกำหนด.

ในกลุ่มที่สองคือ quinolones ทั้งหมดที่มีอะตอมฟลูออรีนอยู่ในตำแหน่งที่ 6 หรือ 7 ของวงแหวน quinoline ตามการพัฒนาของพวกเขาพวกเขาจัดเป็น quinolones รุ่นที่สองสามและสี่.

Quinolones รุ่นที่สองมีคลื่นความถี่ที่กว้างกว่า Quinolones รุ่นแรก แต่ยัง จำกัด เฉพาะแบคทีเรียแกรมลบ. 

สำหรับส่วนของมัน quinolone รุ่นที่สามและสี่ได้รับการออกแบบให้มีผลกับเชื้อโรคแกรมบวกซึ่งพวกมันมีสเปกตรัมกว้างกว่ารุ่นก่อน.

ด้านล่างเป็นรายการของ quinolones ที่เป็นของแต่ละกลุ่ม ในสถานที่แรกของรายการเป็นประเภทยาปฏิชีวนะของแต่ละชั้นเรียนซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีที่สุดใช้และกำหนด ในส่วนที่เหลือของตำแหน่งโมเลกุลที่รู้จักกันน้อยของกลุ่มที่มีชื่อ.

quinolones รุ่นแรก

- กรด Nalidixic.

- กรดออกซาลิก.

- กรด Pipemidic.

- ซิโนซาซิน.

quinolones รุ่นแรกใช้ในปัจจุบันเป็นยาฆ่าเชื้อโรคในปัสสาวะเท่านั้นเนื่องจากความเข้มข้นของซีรั่มของพวกเขาไม่ถึงระดับการฆ่าเชื้อแบคทีเรีย ดังนั้นพวกเขาจึงมีบทบาทสำคัญในการป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อพวกเขากำลังจะดำเนินการขั้นตอนการใช้เครื่องมือในเดียวกัน.

quinolones รุ่นที่สอง 

- Ciprofloxacin (บางที quinolone ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการรักษาโรคติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin และ oflaxin เป็นตัวแทนหลักสองประการของ quinolones รุ่นที่สองที่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียทั้งในทางเดินปัสสาวะและในการตั้งค่าระบบ.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin และ rufloxacin ยังเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มนี้แม้ว่าพวกเขาจะใช้งานน้อยกว่าเนื่องจากการกระทำของพวกเขาถูก จำกัด ส่วนใหญ่ทางเดินปัสสาวะ.

นอกเหนือจากกิจกรรมต่อต้านแบคทีเรียแกรมลบแล้ว quinolones รุ่นที่สองยังมีผลต่อ Enterobacteriaceae, Staphylococci บางส่วนและในระดับหนึ่งเทียบกับ Pseudomonas aeruginosa.

quinolones รุ่นที่สาม 

- Levofloxacin (รู้จักกันว่าเป็นหนึ่งใน quinolones แรกที่มีผลต่อ Streptococci และระบุอย่างเป็นทางการในการติดเชื้อทางเดินหายใจ).

- balofloxacin.

- ทีมาฟลอกซาซิน.

- Paxufloxacina.

ในกลุ่มยาปฏิชีวนะกลุ่มนี้มีการต่อต้านกิจกรรมกรัมแกรมบวกและเสียสละกิจกรรมแกรมลบเล็กน้อย.

quinolones รุ่นที่สี่ 

ประเภทยาปฏิชีวนะของกลุ่มนี้คือ moxifloxacin ซึ่งได้รับการออกแบบโดยมีวัตถุประสงค์เพื่อรวมในยาเดี่ยวกิจกรรมคลาสสิกกับ fluoroquinolones แกรมลบรุ่นแรกและรุ่นที่สองกับกิจกรรมต่อต้านแกรมบวกของรุ่นที่สาม.

Gatifloxacin, clinafloxacin และ prulifloxacin ได้รับการพัฒนาร่วมกับ moxifloxacin; ทั้งหมดเหล่านี้เป็นยาปฏิชีวนะในวงกว้างที่มีกิจกรรมระบบกับแกรมลบ, แกรมบวก (Streptococci, Staphylococcus), แบคทีเรียผิดปกติ (Chlamydia, Mycoplasma) และแม้กระทั่งพี aeruginosa.

การอ้างอิง

1. ฮูเปอร์, D. C. (1995) โหมดการทำงานของ Quinolone ยาเสพติด, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D. , & Brighty, K. E. (1996) antibacterial Fluoroquinolone: ​​SAR กลไกการออกฤทธิ์ต้านทานและลักษณะทางคลินิก ความคิดเห็นการวิจัยยา, 16 (5), 433-486.
3. โยชิดะ, H. , นากามูระ, M. , Bogaki, M. , Ito, H. , Kojima, T. , Hattori, H. , & Nakamura, S. (1993) กลไกการออกฤทธิ์ของ quinolones กับ Escherichia coli DNA gyrase ยาต้านจุลชีพและเคมีบำบัด, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E. , Malone, R. , & Lilley, S. H. (2000) การจำแนกและปรับปรุงยาปฏิชีวนะ quinolone ใหม่ แพทย์ประจำครอบครัวอเมริกัน, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A. , & Chantot, J. F. (1995) การจำแนกประเภทและความสัมพันธ์ของกิจกรรมโครงสร้างของ ยาเสพติด, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005) quinolones: อดีตปัจจุบันและอนาคต โรคติดเชื้อทางคลินิก, 41 (ภาคผนวก _2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C. , Minassian, B. , Kolek, Huczko, E. , Aleksunes, L. , Stickle, T. , ... & Bonner, D. P. (2000) ต้านเชื้อแบคทีเรียสเปกตรัมของ quinolone ใหม่ des-fluoro (6), BMS-284756 ยาต้านจุลชีพและเคมีบำบัด, 44 (12), 3351-3356.