เบต้าอะไมลอยด์กำเนิดโครงสร้างและความเป็นพิษ

Amyloid Beta (AB) หรือ เปปไทด์ amyloid เบต้า (ABP) เป็นชื่อที่มอบให้กับเปปไทด์ของกรดอะมิโน 39-43 และระหว่าง 4-6 kDa ของน้ำหนักโมเลกุลที่เป็นผลิตภัณฑ์ของเมแทบอลิซึมของโปรตีนอะไมลอยด์สารตั้งต้น (APP) เมื่อมันถูกประมวลผลโดยกระบวนการอะไมลอยด์.

คำว่า amyloid (ประเภทแป้ง) หมายถึงการสะสมของโปรตีนนี้คล้ายกับเม็ดแป้งที่เห็นเป็นครั้งแรกในเนื้อเยื่อพืชสำรอง ปัจจุบันคำนี้เกี่ยวข้องกับเปปไทด์และโปรตีนที่ใช้สัณฐานวิทยาเฉพาะของเส้นใยในระบบประสาท.

ABP สอดคล้องกับส่วน C เทอร์มินัลของเมมเบรนของโปรตีน APP ยีนที่มีรหัสสำหรับแอพตั้งอยู่บนโครโมโซม 21 และผ่านการต่อรอยทางเลือกซึ่งส่งผลให้เกิดไอโซฟอร์มที่หลากหลายของโปรตีน.

สายพันธุ์ที่แตกต่างกันหรือ isoforms จะแสดงทั่วสิ่งมีชีวิต isoform ในสมองที่โดดเด่นเป็นหนึ่งที่ขาดโดเมนยับยั้งของโปรตีเอสซีรีน.

PBL จำนวนน้อยมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของเส้นประสาทและในการควบคุมการส่งผ่าน cholinergic ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นในระบบประสาทส่วนกลาง ความอุดมสมบูรณ์ของมันขึ้นอยู่กับความสมดุลระหว่างการสังเคราะห์และการย่อยสลายซึ่งถูกควบคุมด้วยเอนไซม์.

ส่วนที่สำคัญของเครื่องหมาย pathophysiological ของโรคอัลไซเมอร์ แต่กำเนิดและปลายที่เกี่ยวข้องกับ PBL โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับการก่อตัวของโล่ชราเนื่องจากการสะสมของพวกเขามากเกินไปในเซลล์ประสาท, การก่อตัวของยุ่งเหยิง fibrillar หรือ entanglements และการเสื่อม synaptic.

ดัชนี

• 1 ต้นกำเนิด
• 2 โครงสร้าง
• 3 ความเป็นพิษ
• 4 อ้างอิง

แหล่ง

PBL มีต้นกำเนิดมาจากความแตกแยกของเอนไซม์ของโปรตีนสารตั้งต้นของแอปซึ่งแสดงออกในระดับสูงในสมองและถูกเผาผลาญอย่างรวดเร็วในลักษณะที่ซับซ้อน.

โปรตีนนี้เป็นของครอบครัวประเภท 1 transmembrane glycoproteins และการทำงานของมันดูเหมือนจะทำหน้าที่เป็นตัวรับ vesicular สำหรับ Kinesin I โปรตีนมอเตอร์นอกจากนี้ยังมีส่วนร่วมในระเบียบของ synapses, การขนส่งเซลล์ประสาทและเหล็กไอออน.

โปรตีน APP ถูกสังเคราะห์ในเอนโดพลาสซึม reticulum, glycosylated และส่งไปยัง Golgi complex สำหรับบรรจุภัณฑ์ต่อไปในถุงขนส่งที่ส่งไปยังเยื่อหุ้มพลาสมา.

มันมีโดเมนสเทมเบรนเดียวปลายเอ็นเทอร์มินัลยาวและส่วน C เทอร์มินัลภายในเซลล์ขนาดเล็ก มันถูกประมวลผลด้วยเอนไซม์ในสองวิธีที่ต่างกัน: ทางเดินที่ไม่ใช่ amyloidogenic และเส้นทาง amyloidogenic.

ในทางเดินที่ไม่ใช่ amyloidogenic โปรตีน APP จะถูกตัดออกโดยการหลั่งเมมเบรนα-และγ-ซึ่งตัดส่วนที่ละลายน้ำได้และชิ้นส่วนของเทมเมมเบรนปล่อยส่วน C-terminal ซึ่งอาจย่อยสลายใน lysosomes ได้มีการกล่าวกันว่าเป็น non-amyloidogenic เนื่องจากไม่มีการตัดใด ๆ ที่ทำให้เกิด ABP เปปไทด์เต็มรูปแบบ.

ทางเดิน amyloidogenic ตรงกันข้ามยังเกี่ยวข้องกับการกระทำตามลำดับของ secret-secretase BACE1 และγ-secretase complex ซึ่งเป็นโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์หนึ่ง.

ความแตกแยกที่เกิดจากα-secretase จะทำให้เกิดการแยกส่วนโปรตีนที่เรียกว่าsAPPαจากพื้นผิวของเซลล์ทำให้เกิดการแบ่งส่วนของกรดอะมิโนน้อยกว่า 100 ตัวจากปลาย C-terminal ที่ใส่เข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์.

เยื่อหุ้มส่วนนี้ถูกตัดโดย secret-secretase ซึ่งผลิตภัณฑ์สามารถประมวลผลได้หลายครั้งโดยซับซ้อน secret-secretase ซึ่งมีชิ้นส่วนกำเนิดที่มีความยาวต่างกัน (จาก 43 ถึง 51 กรดอะมิโน).

เปปไทด์ที่แตกต่างกันมีหน้าที่แตกต่างกัน: บางส่วนสามารถย้ายไปยังนิวเคลียสทำให้มีบทบาทในการควบคุมทางพันธุกรรม คนอื่นดูเหมือนจะมีส่วนร่วมในการขนส่งคอเลสเตอรอลผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ในขณะที่คนอื่นมีส่วนร่วมในการก่อตัวของโล่หรือ agglomerates พิษสำหรับกิจกรรมของเซลล์ประสาท.

โครงสร้าง

ลำดับกรดอะมิโนหลักของ AB เปปไทด์ถูกค้นพบในปี 1984 เมื่อศึกษาองค์ประกอบของโล่อะไมลอยด์ของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์.

เนื่องจากคอมเพล็กซ์ secret-secretase สามารถทำการตัดส่วนที่ค่อนข้างหลากหลายในส่วนที่ปล่อยออกมาโดยβ-secretase จึงมีความหลากหลายของโมเลกุล ABP เนื่องจากโครงสร้างของพวกเขาไม่สามารถตกผลึกได้ด้วยวิธีการทั่วไปพวกเขาจึงคิดว่าเป็นของโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้างภายใน.

แบบจำลองที่ได้จากการศึกษาโดยใช้เรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์ (NMR) ได้พิสูจน์ว่าเปปไทด์ AB จำนวนมากมีโครงสร้างทุติยภูมิในรูปแบบของα-helix ที่สามารถพัฒนาเป็นรูปแบบที่กะทัดรัดกว่าขึ้นอยู่กับสื่อที่พบ.

ตั้งแต่ประมาณ 25% ของพื้นผิวของโมเลกุลเหล่านี้มีลักษณะที่ไม่ชอบน้ำมากมันเป็นเรื่องปกติที่จะสังเกตลอนผมที่มีความเสถียรซึ่งนำไปสู่การปรับตัวของ fold-folded ซึ่งมีบทบาทพื้นฐานในการรวมตัวของเปปไทด์ดังกล่าว.

ความเป็นพิษ

ผลกระทบทางพิษวิทยาของโปรตีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับทั้งรูปแบบที่ละลายน้ำได้และมวลรวมที่ไม่ละลายน้ำ การเกิด Oligomerization เกิดขึ้นภายในเซลล์และเซลล์ที่มีขนาดใหญ่เป็นองค์ประกอบที่สำคัญที่สุดในการก่อตัวของโล่ในวัยชราและเส้นประสาท neurofibrillary tangles, เครื่องหมายสำคัญของ neuropathologies เช่นโรคอัลไซเมอร์.

การกลายพันธุ์ในยีน APP เช่นเดียวกับยีนที่เข้ารหัสสารคัดหลั่งที่เกี่ยวข้องในการประมวลผลของพวกเขาสามารถทำให้เกิดการสะสมจำนวนมากของเปปไทด์ AB ที่ก่อให้เกิด amyloidopathies ที่แตกต่างกันในหมู่พวกเขา amyloidopathy ของดัตช์.

การมีส่วนร่วมของ PBL ในการเปิดตัวผู้ไกล่เกลี่ยของการตอบสนองการอักเสบและอนุมูลอิสระที่มีผลกระทบที่เป็นอันตรายต่อระบบประสาทส่วนกลางโดยการเรียกลดหลั่นจากการตายของเซลล์ได้รับการเน้น นอกจากนี้ยังทำให้เซลล์ประสาทห้องแถวก่อให้เกิดความเครียดออกซิเดชันและส่งเสริมการเปิดใช้งานของเซลล์ glial.

AB เปปไทด์บางรูปแบบทำให้เกิดการก่อตัวของกรดไนตริกและการเข้าสู่แคลเซียมไอออนมากเกินไปโดยการเพิ่มการแสดงออกของตัวรับ ryanodine ในเซลล์ประสาทซึ่งท้ายที่สุดก็จบลงด้วยการตายของเซลล์.

การสะสมในหลอดเลือดสมองเป็นที่รู้จักกันในนามของ cerebro-amyloid angiopathy และมีลักษณะที่ก่อให้เกิด vasoconstriction และการสูญเสียของหลอดเลือด.

ดังนั้นในระดับความเข้มข้นสูงนอกเหนือไปจากพิษต่อระบบประสาทการสะสมของ ABP จะทำให้การไหลเวียนของเลือดในโครงสร้างสมองอ่อนแอลงและเร่งความผิดปกติของเซลล์ประสาท.

เนื่องจากโปรตีนสารตั้งต้นของ ABP ถูกเข้ารหัสในโครโมโซม 21 ผู้ป่วยที่มีอาการดาวน์ (ซึ่งมี trisomy ของโครโมโซมนี้) หากพวกเขาไปถึงวัยที่สูงขึ้นมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับ AB เปปไทด์.

การอ้างอิง

1. Breydo, L. , Kurouski, D. , Rasool, S. , Milton, S. , Wu, J. W. , Uversky, V. N. , Glabe, C. G. (2016) ความแตกต่างของโครงสร้างระหว่าง oligomers เบต้า amyloid การสื่อสารการวิจัยทางชีวเคมีและชีวฟิสิกส์, 477 (4), 700-705.
2. Cheignon, C. , Thomas, M. , Bonnefont-Rousselot, D. , Faller, P. , Hureau, C. , & Collin, F. (2018) ความเครียดออกซิเดทีฟและเปปไทด์อะไมลอยด์เบต้าในโรคอัลไซเมอร์ ชีววิทยารีดอกซ์, 14, 450-464.
3. เฉิน, G. F. , Xu, T. H. , Yan, Y. , Zhou, Y. R. , Jiang, Y. , Melcher, K. , & Xu, H. E. (2017) Amyloid เบต้า: โครงสร้างชีววิทยาและการพัฒนาการรักษาตามโครงสร้าง Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
4. Coria, F. , Moreno, A. , Rubio, I. , Garcia, M. , Morato, E. , & Mayor, F. (1993) พยาธิวิทยาของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการฝาก B-amyloid ในผู้สูงอายุที่ไม่มีภาวะสมองเสื่อม Neuropathology Neurobiology ประยุกต์, 19, 261-268.
5. Du Yan, S. , Chen, X. , Fu, J. , Chen, M. , Zhu, H. , Roher, A. , ... Schmidt, A. (1996) ความโกรธและพิษต่อระบบประสาทเปปไทด์ amyloid-beta ในโรคอัลไซเมอร์ ธรรมชาติ, 382, ​​685-691.
6. Hamley, I. W. (2012) Amyloid เบต้าเปปไทด์: บทบาทของนักเคมีต่ออัลไซเมอร์และภาวะ รีวิวเคมี, 112 (10), 5147-5192.
7. Hardy, J. , & Higgins, G. (1992) โรคอัลไซเมอร์: สมมติฐานของแอมลอยด์ วิทยาศาสตร์, 256 (5054), 184-185.
8. Menéndez, S. , Padrón, N. , & Llibre, J. (2002) Amyloid Beta Peptide, TAU โปรตีนและโรคอัลไซเมอร์ Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
9. Sadigh-Eteghad, S. , Sabermarouf, B. , Majdi, A. , Talebi, M. , Farhoudi, M. , & Mahmoudi, J. (2014) Amyloid-beta: ปัจจัยสำคัญในการเกิดโรคอัลไซเมอร์ หลักการและการปฏิบัติทางการแพทย์, 24 (1), 1-10.
10. Selkoe, D. J. (2001) การล้างใยแมงมุมอะไมลอยด์ของสมอง เซลล์ประสาท, 32, 177-180.
11. Yao, Z. X. , & Papadopoulos, V. (2002) ฟังก์ชั่นของเบต้า - อะไมลอยด์ในการขนส่งคอเลสเตอรอล: นำไปสู่พิษต่อระบบประสาท วารสาร FASEB, 16 (12), 1677-1679.