p53 (โปรตีน) โครงสร้างหน้าที่วงจรของเซลล์และโรค

p53 เป็นโปรตีนที่ส่งเสริม apoptosis ที่ทำหน้าที่เป็นเซ็นเซอร์ของความเครียดของเซลล์ในการตอบสนองต่อสัญญาณ hyperproliferative, ความเสียหายของดีเอ็นเอ, การขาดออกซิเจน, การตัดทอนของ telomeres และอื่น ๆ.

ยีนของมันถูกอธิบายในขั้นต้นว่าเป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งชนิดต่าง ๆ ตอนนี้เป็นที่ทราบกันแล้วว่ามันมีความสามารถในการยับยั้งเนื้องอก แต่มันก็มีความสำคัญต่อการอยู่รอดของเซลล์รวมถึงเซลล์มะเร็ง.

มีความสามารถในการหยุดวัฏจักรของเซลล์ทำให้เซลล์สามารถปรับตัวและเอาตัวรอดจากความเสียหายทางพยาธิวิทยาหรือในกรณีที่ความเสียหายกลับไม่ได้สามารถทำให้เซลล์ฆ่าตัวตายโดยการตายของเซลล์หรือ "ชราภาพ" ที่หยุดการแบ่งเซลล์.

โปรตีน p53 สามารถควบคุมกระบวนการเซลล์ต่าง ๆ ได้ทั้งทางบวกและทางลบโดยรักษาสภาวะสมดุลไว้ภายใต้เงื่อนไขมาตรฐาน.

แคตตาล็อกเป็นปัจจัยการถอดความ p53 ทำหน้าที่ควบคุมการถอดความของยีนที่กำหนดรหัสสำหรับไคเนส p21 ซึ่งขึ้นอยู่กับ cyclin ซึ่งรับผิดชอบในการควบคุมการเข้าสู่วงจรของเซลล์.

ภายใต้สภาวะปกติเซลล์มีระดับต่ำของ p53 ตั้งแต่นี้ก่อนที่จะถูกเปิดใช้งานมีการโต้ตอบกับโปรตีน MDM2 ซึ่งทำหน้าที่เป็น ubiquitin ligase ทำเครื่องหมายสำหรับการย่อยสลายในโปรตีโอโซม.

โดยทั่วไปความเครียดที่เกิดจากความเสียหายของ DNA จะสร้างการเพิ่มขึ้นของฟอสโฟรีเลชั่นของ p53 ซึ่งจะช่วยลดการจับตัวของโปรตีน MDM2 สิ่งนี้นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้น p53 ซึ่งทำให้มันสามารถทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดเสียงได้.

P53 ผูกกับ DNA เพื่อออกแรงฟังก์ชั่นเป็นปัจจัยการถอดรหัสยับยั้งหรือส่งเสริมการถอดความของยีน ไซต์ DNA ทั้งหมดที่โปรตีนจับอยู่ในภูมิภาคที่ 5 ของลำดับฉันทามติ.

ดัชนี

• 1 โครงสร้าง
• 2 ฟังก์ชั่น
• 3 เซลล์วัฏจักร
• 4 โรค
  • 4.1 กลุ่มอาการของโรค Li-Fraumeni
• 5 อ้างอิง

โครงสร้าง

โครงสร้างของโปรตีน p53 สามารถแบ่งออกเป็น 3 ภูมิภาค:

(1) อะมิโนปลายทางซึ่งครอบครองพื้นที่ของการเปิดใช้งานการถอดเสียง มันอยู่ที่ 4 ใน 6 แหล่งฟอสฟอรัสที่รู้จักกันดีสำหรับการควบคุมของโปรตีน.

(2) ภาคกลางที่มีบล็อกของลำดับอนุรักษ์สูงที่ส่วนใหญ่ของการกลายพันธุ์ oncogenic ตั้งอยู่.

ภูมิภาคนี้มีความจำเป็นสำหรับการจับที่เฉพาะเจาะจงของ p53 กับลำดับดีเอ็นเอและได้รับการสังเกตเห็นว่าในนั้นยังมีเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันสำหรับไอออนโลหะซึ่งดูเหมือนจะรักษาการเตรียมการที่เป็นรูปแบบของโปรตีน.

(3) ปลายทาง carboxyl ซึ่งมี oligomerization และลำดับการแปลนิวเคลียร์ ที่แหล่งฟอสฟอรัสมากสองแห่งนี้ตั้งอยู่ที่อื่น นักวิทยาศาสตร์อธิบายว่าภูมิภาคนี้มีความซับซ้อนมากที่สุดของ p53.

ขอบเขตของคาร์บอกซิลของ p53 ประกอบด้วยบริเวณที่ควบคุมความสามารถในการจับจำเพาะของ p53 กับ DNA.

ภายในโปรตีน p53 มีห้าโดเมนที่ถูกสงวนไว้จากสัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำไปยังสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม; หนึ่งตั้งอยู่ที่ปลายขั้วอะมิโนและอีกสี่คนในภาคกลาง.

ฟังก์ชั่น

มีรายงานการทำงานที่เป็นไปได้สองอย่างสำหรับโปรตีน p53; ครั้งแรกในการส่งเสริมความแตกต่างของเซลล์และที่สองเป็นจุดควบคุมทางพันธุกรรมสำหรับการจับกุมของวงจรเซลล์ในการตอบสนองต่อความเสียหายที่เกิดจาก DNA.

โปรตีน p53 ทำให้เกิดความแตกต่างของ B lymphocytes ในระยะแรกสู่ระยะสูงมีส่วนร่วมในการจัดเรียงคอมเพล็กซ์ histocompatibility ที่สำคัญ.

p53 พบในระดับสูงในอัณฑะ seminiferous tubules โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเซลล์เหล่านั้นในระยะ pachytene ไมโอซิสจุดที่เซลล์หยุดถอดความ.

ในไข่และตัวอ่อนระยะเริ่มต้นของ Xenopus Iaevis นอกจากนี้ยังมีความเข้มข้นสูงของโปรตีน p53 ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามันสามารถมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาตัวอ่อนในระยะแรก.

การทดลองกับหนูดัดแปลงพันธุกรรมซึ่งโปรตีน p53 ถูกลบแสดงว่าการแสดงออกของมันไม่จำเป็นสำหรับตัวอ่อนระยะแรกของการเกิดตัวอ่อน แต่มีบทบาทสำคัญในการพัฒนา Murine.

P53 ถูกเปิดใช้งานโดยความเสียหายของดีเอ็นเอที่เกิดจากการฉายรังสีสูงด้วยแสง UV, รังสีไอออไนซ์, โดย mitomycin C, etoposide, โดยการแนะนำของเอนไซม์ จำกัด ดีเอ็นเอในนิวเคลียสของเซลล์, และแม้กระทั่งการเปลี่ยนดีเอ็นเอ ในแหล่งกำเนิด.

วัฏจักรของเซลล์

หากความเสียหายของดีเอ็นเอไม่ได้รับการซ่อมแซมก่อนการสังเคราะห์แบบจำลองหรือการแบ่งเซลล์อาจทำให้เกิดการกลายพันธุ์ของการกลายพันธุ์ p53 มีบทบาทพื้นฐานเป็นเครื่องตรวจจับความเสียหายในจีโนมและผู้พิทักษ์เฟส G1 ในวงจรเซลล์.

โปรตีน p53 เป็นตัวควบคุมความก้าวหน้าของวัฏจักรเซลล์ส่วนใหญ่ผ่านการกระตุ้นของ 3 ยีน: AT, p53 และ GADD45 เหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของเส้นทางการส่งสัญญาณที่ทำให้เกิดการจับกุมวัฏจักรของเซลล์หลังจากความเสียหายของ DNA.

โปรตีน p53 ยังกระตุ้นการถอดรหัสของยีน p21 ซึ่งจับกับ G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk และ cyclin D complexes และยับยั้งกิจกรรมของพวกเขาส่งผลให้เกิดการขาดออกซิเจนของ pRb (retinoblastoma โปรตีน ) และด้วยการจับกุมของวงจรเซลล์.

โปรตีน p53 มีส่วนร่วมในการเหนี่ยวนำการถอดความของ p21Waf1 ซึ่งส่งผลให้มีการจับกุมวงจรของเซลล์ใน G1 นอกจากนี้ยังสามารถมีส่วนร่วมในการจับกุมของวงจรใน G2 โดยการกระตุ้นการถอดความของ GADD45, p21, 14-3-3 และโดยการปราบปรามการถอดรหัสของ cyclin B.

เส้นทางชีวเคมีที่เกี่ยวข้องกับการจับกุมเฟส G2 ของวัฏจักรเซลล์นั้นถูกควบคุมโดย CdC2 ซึ่งมีเป้าหมายการถอดเสียงสี่แบบ ได้แก่ p53, GADD45, p21 และ 14-3-3.

การเข้าสู่ mitosis นั้นควบคุมโดย p53 เนื่องจากโปรตีนนี้ควบคุมการแสดงออกของยีน cyclin B1 และยีน Cdc2 การรวมกันของทั้งสองเป็นสิ่งที่จำเป็นสำหรับการเข้าสู่ mitosis มันเชื่อว่าสิ่งนี้เกิดขึ้นเพื่อให้แน่ใจว่าเซลล์จะไม่หนีการปิดกั้นเริ่มต้น.

อีกกลไกที่ขึ้นอยู่กับ p53 คือความผูกพันระหว่าง p21 และแอนติเจนนิวเคลียร์ของเซลล์ proliferating (PCNA) ซึ่งเป็นหน่วยย่อยหลักเสริมของ DNA polymerase แบบจำลองซึ่งจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์และซ่อมแซม DNA.

โรค

โปรตีน p53 จัดอยู่ในประเภท "ผู้พิทักษ์จีโนม", "ดาวแห่งความตาย", "ตำรวจที่ดี, ตำรวจที่ไม่ดี", "กายกรรมของเนื้องอก" ในหมู่คนอื่น ๆ เพราะมันตอบสนองการทำงานที่สำคัญทั้งในโรคและมะเร็ง.

เซลล์มะเร็งมักมีการเปลี่ยนแปลงและความอยู่รอดและการแพร่ขยายของเซลล์จะขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงในเส้นทางที่ควบคุมด้วย p53.

การเปลี่ยนแปลงที่พบบ่อยที่สุดที่พบในเนื้องอกของมนุษย์พบได้ในโดเมนการจับตัวของดีเอ็นเอของ p53 ซึ่งขัดขวางความสามารถในการทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดเสียง.

การวิเคราะห์ระดับโมเลกุลและอิมมูโนฮิสโตเคมีของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมได้แสดงให้เห็นถึงการสะสมโปรตีน p53 ที่ผิดปกติในโปรโตปลาสซึมของเซลล์เนื้องอกซึ่งห่างไกลจากตำแหน่งปกติ (นิวเคลียส) ซึ่งดูเหมือนจะบ่งชี้ว่า โปรตีน.

การสะสมที่ผิดปกติของโปรตีน MD53 โปรตีนควบคุม p53 เป็นที่สังเกตในเนื้องอกส่วนใหญ่โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื้องอก.

โปรตีน E6 ของไวรัสที่แสดงออกโดย HPV จะจับกับโปรตีน p53 โดยเฉพาะและทำให้เกิดการย่อยสลาย.

สำหรับนักวิจัยโปรตีน p53 ยังคงเป็นกระบวนทัศน์เนื่องจากการกลายพันธุ์ของจุดส่วนใหญ่นำไปสู่การสังเคราะห์โปรตีนที่เสถียร แต่ "ไม่ได้ใช้งาน" ในนิวเคลียสของเซลล์เนื้องอก.

Li-Fraumeni ซินโดรม

ดังที่ได้กล่าวมาแล้วโปรตีน p53 มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของมะเร็งหลายชนิดและครอบครัวของผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการของโรค Li-Fraumeni มีแนวโน้มที่หลายคน.

กลุ่มอาการของโรค Li-Fraumeni ได้รับการอธิบายเป็นครั้งแรกในปี 2512 เป็นภาวะพันธุกรรมทางพันธุกรรมที่มีกลไกที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันในยีน p53 ซึ่งในที่สุดผลิตมะเร็งชนิดต่าง ๆ ในมนุษย์.

ในขั้นต้นการกลายพันธุ์เหล่านี้คิดว่าจะต้องรับผิดชอบต่อเนื้องอกในกระดูกและเนื้อเยื่ออ่อน sarcomas เช่นเดียวกับมะเร็งเต้านมวัยก่อนหมดประจำเดือนเนื้องอกในสมองเนื้องอกในสมองและมะเร็งเม็ดเลือดขาว ทั้งหมดในผู้ป่วยทุกเพศทุกวัยตั้งแต่เด็กและผู้ใหญ่.

ในปัจจุบันการศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์เหล่านี้ยังเป็นสาเหตุของเนื้องอกเนื้องอกในกระเพาะอาหารและปอดมะเร็งตับอ่อนกลุ่มอื่น ๆ.

การอ้างอิง

1. Aylon, Y. , & Oren, M. (2016) The Paradox of p53: อะไร, อย่างไรและทำไม? มุมมองของ Spring Spring Harbour ในทางการแพทย์, 1-15.
2. Chen, J. (2016) การจับกุมรอบเซลล์และฟังก์ชั่น apoptotic ของ p53 ในการเริ่มต้นและความก้าวหน้าของเนื้องอก. มุมมองของ Spring Spring Harbour ในทางการแพทย์, 1-16.
3. Hainaut, P. , & Wiman, K. (2005). 25 ปีของการวิจัย p53 (ฉบับที่ 1) นิวยอร์ก: สปริงเกอร์.
4. Kuerbitz, S.J. , Plunkett, B.S. , Walsh, W.V. , & Kastan, M.B. (1992) Wild-type p53 เป็นตัวกำหนดจุดตรวจวัฏจักรเซลล์หลังจากการฉายรังสี. Natl Acad วิทย์., 89(สิงหาคม), 7491-7495.
5. Levine, A. J. , & Berger, S. L. (2017) การมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลง epigenetic และโปรตีน p53 ในเซลล์ต้นกำเนิด. ยีนและการพัฒนา, วันที่ 31, 1195-1201.
6. Prives, C. , & Hall, P. (1999) เส้นทาง p53. วารสารพยาธิวิทยา, 187, 112-126.
7. Prives, C. , & Manfredi, J. (1993) โปรตีนยับยั้งเนื้องอก p53: ประชุมทบทวน. ยีนและการพัฒนา, 7, 529-534.
8. Varley, J. M. (2003) Germline TP53 การกลายพันธุ์และ Li-Fraumeni Syndrome. การกลายพันธุ์ของมนุษย์, 320, 313-320.
9. Wang, X. , Simpson, E. R. , & Brown, K. A. (2015) p53: การป้องกันการเจริญเติบโตของเนื้องอกเกินผลกระทบต่อวัฏจักรของเซลล์และการตายของเซลล์. การวิจัยโรคมะเร็ง, 75(23), 5001-5007.