หุ้น:
ลักษณะโดเมนโครงสร้างและหน้าที่ของโดเมน SH2
โดเมน SH2 (Src Homology 2) เป็นโดเมนโปรตีนที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงในวิวัฒนาการและมีอยู่ในโปรตีนต่าง ๆ มากกว่า 100 ชนิดที่โดดเด่นที่สุดคือ oncoprotein src ซึ่งเกี่ยวข้องกับกระบวนการส่งสัญญาณภายในเซลล์.
หน้าที่ของโดเมนคือการจับกับลำดับไทโรซีน phosphorylated ในโปรตีนสีขาว; การรวมตัวกันนี้ก่อให้เกิดสัญญาณหลายชุดที่ควบคุมการแสดงออกของยีน โดเมนนี้ยังพบในเอนไซม์ไทโรซีนฟอสฟาเตส.
โดยทั่วไปแล้วจะพบโดเมน SH2 ร่วมกับโดเมนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณ หนึ่งในการโต้ตอบที่พบบ่อยที่สุดคือการเชื่อมต่อกับโดเมน SH2 และ SH3 ซึ่งดูเหมือนว่าจะมีส่วนร่วมในการควบคุมการโต้ตอบกับลำดับที่อุดมไปด้วย proline.
โปรตีนอาจมีโดเมน SH2 เดียวหรือมากกว่าหนึ่งอย่างเช่นกรณีของ GAP protein และ p85 subunit ของ phosphoinositol 3-kinases.
โดเมน SH2 ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางโดยอุตสาหกรรมยาเพื่อผลิตยาเพื่อต่อสู้กับโรคต่าง ๆ เช่นโรคมะเร็งโรคภูมิแพ้โรคแพ้ภูมิตัวเองโรคหอบหืดเอดส์โรคกระดูกพรุนและอื่น ๆ.
ดัชนี
- 1 ลักษณะ
- 2 โครงสร้าง
- 3 ฟังก์ชั่น
- 4 วิวัฒนาการ
- 5 ผลกระทบทางคลินิก
- 5.1 Lymphoproliferative ที่เชื่อมโยงกับ X
- 5.2 Agammaglobulinemia เชื่อมโยงกับโครโมโซม X
- 5.3 Noonan syndrome
- 6 อ้างอิง
คุณสมบัติ
โดเมน SH2 ประกอบด้วยกรดอะมิโนประมาณ 100 ตัวที่เชื่อมต่อกับโดเมนตัวเร่งปฏิกิริยา ตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดคือเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสซึ่งมีหน้าที่กระตุ้นการถ่ายโอนกลุ่มฟอสเฟตจาก ATP ไปยังไทโรซีนอะมิโนกรด.
นอกจากนี้ยังมีรายงานโดเมน SH2 ในโดเมนที่ไม่ใช่ตัวเร่งปฏิกิริยาเช่น crk, grb2 / sem5 และ nck.
โดเมน SH2 มีอยู่ในยูคาริโอตที่สูงขึ้นและได้รับการแนะนำว่าพวกเขายังปรากฏในยีสต์ ด้วยความเคารพต่อแบคทีเรียใน Escherichia coli มีการรายงานโมดูลเตือนความจำของโดเมน SH2.
โปรตีน src เป็นไทโรซีนไคเนสที่ค้นพบครั้งแรกซึ่งเมื่อการกลายพันธุ์อาจเกี่ยวข้องกับการควบคุมกิจกรรมไคเนสและในการส่งเสริมปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนเหล่านี้กับส่วนประกอบอื่น ๆ ภายในเซลล์.
หลังจากการค้นพบโดเมนในโปรตีน scr, โดเมน SH2 ถูกระบุในโปรตีนที่มีความหลากหลายสูงรวมถึงไคเนสโปรตีนไทโรซีนและปัจจัยการถอดรหัส.
โครงสร้าง
โครงสร้างของโดเมน SH2 นั้นได้รับการเปิดเผยโดยการใช้เทคนิคต่าง ๆ เช่นการเลี้ยวเบนรังสีเอกซ์, การเกิดผลึกและ NMR (เรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์), การค้นหารูปแบบทั่วไปในโครงสร้างรองของโดเมน SH2 ที่ศึกษา.
โดเมน SH2 มีลวดลายสำคัญที่อนุรักษ์ไว้ห้าประการ โดเมนทั่วไปประกอบด้วยศูนย์กลางของแผ่นงาน with ที่มีส่วนเล็ก ๆ ติดกันของแผ่นงาน antiparallel, ขนาบข้างด้วยα helix สองอัน.
กรดอะมิโนตกค้างที่ด้านหนึ่งของใบและในบริเวณขั้ว N αAนั้นมีส่วนเกี่ยวข้องในการประสานงานของการรวมตัวของเปปไทด์ อย่างไรก็ตามลักษณะที่เหลือของโปรตีนนั้นค่อนข้างแปรปรวนในขอบเขตที่ศึกษา.
ในส่วนเทอร์มินัลคาร์บอนสารตกค้าง isoleucine จะอยู่ในตำแหน่งที่สามและสร้างกระเป๋าที่ไม่ชอบน้ำบนพื้นผิวของโดเมน SH2.
คุณลักษณะที่สำคัญคือการดำรงอยู่ของทั้งสองภูมิภาคแต่ละคนมีฟังก์ชั่นเฉพาะ โซนที่อยู่ระหว่างα-helix แรกและ sheet-ชีตคือไซต์การจดจำ phosphotyrosine.
นอกจากนี้พื้นที่ระหว่าง sheet-sheet และα-helix ของเทอร์มินัลคาร์บอนจะสร้างภูมิภาคที่รับผิดชอบในการโต้ตอบกับเทอร์มินัลคาร์บอนตกค้างของ phosphotyrosine.
ฟังก์ชั่น
หน้าที่ของโดเมน SH2 คือการรับรู้สถานะฟอสโฟรีเลชั่นในกรดอะมิโนไทโรซีนที่ตกค้าง ปรากฏการณ์นี้มีความสำคัญในการส่งสัญญาณเมื่อโมเลกุลที่อยู่ด้านนอกของเซลล์ได้รับการยอมรับโดยตัวรับในเยื่อหุ้มเซลล์และประมวลผลภายในเซลล์.
การส่งสัญญาณเป็นเหตุการณ์ที่สำคัญอย่างยิ่งในการควบคุมซึ่งเซลล์ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของสภาพแวดล้อมภายนอกเซลล์ กระบวนการนี้เกิดขึ้นเนื่องจากการส่งสัญญาณภายนอกที่มีอยู่ในสารโมเลกุลบางชนิดผ่านเยื่อหุ้มเซลล์.
ไทโรซีนฟอสโฟรีเลชั่นนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของโปรตีนโปรตีนซึ่งส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของการแสดงออกของยีนหรือการตอบสนองของเซลล์ที่เปลี่ยนแปลง.
โปรตีนที่มีโดเมน SH2 นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องในเส้นทางของกฎข้อบังคับที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเซลล์ที่จำเป็นเช่นการจัดเรียงใหม่ของโครงร่างโครงร่างโครงร่างโครงร่างของ homeostasis การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและการพัฒนา.
วิวัฒนาการ
มีการรายงานการปรากฏตัวของโดเมน SH2 ในสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียว Monosiga brevicollis. เป็นที่เชื่อกันว่าโดเมนนี้พัฒนาขึ้นเป็นหน่วยการส่งสัญญาณไม่แปรเปลี่ยนพร้อมกับการปรากฏตัวของไทโรซีนฟอสโฟรีเลชัน.
เป็นที่คาดการณ์ว่าการจัดการบรรพบุรุษของโดเมนที่ให้บริการเพื่อนำไคเนสไปสู่พื้นผิวของพวกเขา ดังนั้นด้วยการเพิ่มขึ้นของความซับซ้อนในสิ่งมีชีวิตโดเมน SH2 ได้รับฟังก์ชั่นใหม่ในช่วงวิวัฒนาการเช่นการควบคุมแบบ allosteric ของโดเมนการเร่งปฏิกิริยาของไคเนส.
ผลทางคลินิก
Lymphoproliferative เชื่อมโยงกับ X
โดเมน SH2 ที่กลายพันธุ์บางตัวถูกระบุว่าเป็นสาเหตุของโรค การกลายพันธุ์ในโดเมน SH2 ใน SAP ทำให้เกิด lymphoproliferative X-linked ซึ่งทำให้เกิดความไวต่อไวรัสบางชนิดเพิ่มขึ้นและทำให้มีการเพิ่มจำนวนเซลล์ B ที่ไม่สามารถควบคุมได้.
การแพร่กระจายถูกสร้างขึ้นเนื่องจากการกลายพันธุ์ของโดเมน SH2 ทำให้เกิดข้อผิดพลาดในเส้นทางการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ B และ T ซึ่งนำไปสู่การติดเชื้อไวรัสและการเจริญเติบโตที่ไม่สามารถควบคุมได้ของเซลล์ B โรคนี้มีอัตราการตายสูง.
Agammaglobulinemia เชื่อมโยงกับโครโมโซม X
ในทำนองเดียวกันการกลายพันธุ์ในโดเมน SH2 ของ Bruton protein kinase มีหน้าที่ในการเรียกสภาพที่เรียกว่า agammaglobulinemia.
เงื่อนไขนี้เชื่อมโยงกับโครโมโซม X มีลักษณะเฉพาะเนื่องจากการขาดเซลล์ B และความเข้มข้นของอิมมูโนโกลบูลินลดลงอย่างมาก.
นันซินโดรม
ในที่สุดการกลายพันธุ์ในบริเวณเอ็นเทอร์มินัลของโดเมน SH2 ในโปรตีนไทโรซีนฟอสฟาเทส 2 เป็นสาเหตุของอาการของโรคนันนัน.
พยาธิสภาพส่วนใหญ่มีลักษณะเป็นโรคหัวใจความสูงระยะสั้นเนื่องจากความเร็วในการเจริญเติบโตลดลงและความผิดปกติของใบหน้าและโครงกระดูก นอกจากนี้สภาพอาจนำเสนอการชะลอจิตและจิตในไตรมาสของกรณีศึกษา.
การอ้างอิง
- ภูเขาน้ำแข็ง, J. M. , Stasher, L. , & Tymoczko, J. L. (2007). ชีวเคมี. ฉันกลับรายการ.
- Filippakopoulos, P. , Müller, S. , & Knapp, S. (2009) โดเมน SH2: โมเดอเรเตอร์ของกิจกรรมไคเนสที่ไม่ใช่คอนเทนเซอร์ไทโรซีน. ความคิดเห็นปัจจุบันทางชีววิทยาโครงสร้าง, 19(6), 643-649.
- Kurochkina, N. (Ed.) (2015). โดเมน Sh: โครงสร้างกลไกและการใช้งาน. สปริงเกอร์.
- Sawyer, T. K. (1998) โดเมน Src homology-2: โครงสร้างกลไกและการค้นพบสิ่งเสพติด. วิทยาศาสตร์เปปไทด์, 47(3), 243-261.
- Schlessinger, J. (1994) โปรตีนส่งสัญญาณ SH2 / SH3. ความคิดเห็นทางพันธุศาสตร์และการพัฒนาในปัจจุบัน, 4(1) 25-30.